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NMOSD永辽远理进阶之路：如何进行个体化治疗？
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的核心神经系统炎性脱髓鞘疾病[1]，动作一种自身免疫性疾病，NMOSD将跟随患者一世，在漫长的病程中，处于不同东说念主生阶段的患者将濒临不同的问题。针对不同阶段和病情的患者脾性与治疗难点进行个体化处理，是造就NMOSD永辽远理水平的进阶之路。
传管辖疗小心NMOSD复发疗效有限，特定患者群体仍濒临多重逆境
同很多自身免疫性疾病一样，NMOSD当今仍然无法治疗，复发率、致残率高[1]。在治疗方面，NMOSD不仅需通过急性期治疗达到短期办法，即通过摒除炎症、断根导致自身免疫抨击的抗体、补体、促炎细胞因子，缩小急性期症状、贬抑病程、改善残疾进度和防治并发症，还需要通过序贯（小心复发）治疗达到弥远办法，即贬抑复发风险，减少复发导致的荟萃损害和残疾[1,2]。然而一项追想性照顾自满NMOSD患者经甲泼尼龙冲击治疗后仅17.0%可获全王人缓解[3]，另一项的确天下照顾则自满期骗吗替麦考酚酯（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）治疗NMOSD的失败率（治疗时期出现1次及以上复发）永别为59%和75%[4]。这些笔据标明传管辖疗对NMOSD的弥远疗效有限，而针对NMOSD特定东说念主群的临床治疗也濒临着不同逆境。
➤青少年NMOSD患者因正处于髓鞘发育和免疫系统不休完善阶段，临床发达较成东说念主更为复杂。除更易出现严重的观念防碍外，青少年NMOSD患者还时常出现脑部症状，并伴有平凡的脑部炎性病灶[5]，如不足时灵验治疗可能加剧残疾进展。2014年一项来自巴西的照顾自满，在单独使用或联用AZA、泼尼松、醋酸格拉替雷等药物后，29例＜18岁NMOSD患者中仍有40%在发病后6年内EDSS评分≥7[6]，另一项随访4年的照顾发现，即使法例继承AZA、MMF 和/或利妥昔单抗治疗，67例＜18岁NMOSD患者中仍有58例（86.6%）患者出现复发，32例（47.8%）患者发生观念防碍，其中20例患者失明，17例（25.4%）患者出现领悟防碍，且发病年岁越小与更严重的领悟防碍关联（OR=0.786，95% CI 0.644–0.959）[7]。
因此青少年患者在发病早期应启动积极治疗，纵脱疾病行径、贬抑残疾风险，然而既往由于短少照顾，弥远以来短少适用于该年岁段患者的得当症内药物，导致青少年患者只可根据成东说念主的训诲进行治疗。
➤流行病学走访自满，我国NMOSD患者中女性与男性比例为 4.50 ~ 4.94∶1，育龄期（15 ~ 40 岁）女性患病率约32.5%[8]。关于育龄/妊娠期女性患者，此前已有照顾自满部分用于弥远纵脱复发的免疫扼制剂有致畸风险，包括MMF、甲氨蝶呤、环磷酰胺等，然而中断治疗可能导致复发风险升高，一项照顾自满，如在妊娠前期或中期中断治疗，NMOSD患者在产后的前3个月复发风险增高[9]，且有学者以为胎盘AQP4可能导致AQP4抗体介导的胎盘抨击，参与胎盘炎症反映和胎儿吃亏[8]。因此NMOSD妊娠时期如何用药以及采用得当药物已经一个悬而未决的难题。2024年NEMOS指南也建议弥远免疫治疗不应因妊娠意愿而中断或推迟[10]。但当今小心复发药物尚短少富饶的临床循证数据，应严慎使用。
➤老年患者群体中免疫扼制剂的用药费劲和潜在风险通常不行冷漠。免疫古老、与年岁关联的生感性蜕变酿成药代能源学蜕变、高血压及糖尿病等多种团结症的存在王人会影响老年患者对免疫扼制剂的反映，包括药物疗效减低、感染和反作用发生风险加多[11]。此前一项照顾自满，在继承激素、AZA或连结免疫扼制治疗的患者中，50岁及以上东说念主群发生契机性感染的风险清醒高于其他年岁组（OR:2.2, 95%CI:1.2~4.0，P= 0.01）[12]，另一项追想性照顾对37例≥50岁NMOSD患者治疗数据进行分析，恶果自满，以AZA为一线治疗的患者中60%出现复发，尽管这些复发患者随后加多了AZA剂量或联用激素，仍有41%再次复发[13]。
➤动作一种自身免疫性疾病，NMOSD与多种全身性自身免疫疾病有关联性，共患病情况较为宽绰，包括干燥概括征（SS）、系统性红斑狼疮（SLE）、重症肌无力（MG）、自身免疫性甲状腺疾病等，这使疾病的治疗与处理变得复杂。在此前申报的1例以横贯性脊髓炎为超越发达的27岁女性患者中，其被会诊为NMOSD团结SLE和Ⅴ型狼疮肾炎，针对横贯性脊髓炎的治疗，主治大夫困惑于应按照核心神经系统狼疮的治疗指南如故NMOSD的治疗指南进行处理[14]。
由此可见，关于无法治疗、高复发和高致残的NMOSD，传统临床治疗难以终了弥远灵验处理，而青少年、老年、妊娠期和伴有其他自身免疫疾病的患者均濒临不同的治疗挑战。
如何破局？从机制启航精确打击，新式生物制剂快速兴起
为了探索更具确切疗效和安全性的治疗药物，照顾者运行久了照顾NMOSD病理机制，以期研发出随机精确摆布NMOSD核心病理流程的靶向药物。
NMOSD的致病机制触及机体多个部位及多种信号转导通路和细胞因子[15-18]：
➤外周：自身免疫性T细胞极化为赞成性T细胞17（Th17）后指引B细胞分化为浆母细胞和浆细胞，进而分泌水通说念卵白4（AQP4）抗体，浆母细胞还可分泌细胞因子并促进中性粒细胞和巨噬细胞向核心神经系统（CNS）浸润，在这个流程中IL-6通过促进CD4+T细胞向Th17细胞分化、造就浆母细胞的存活并促使其分泌AQP4抗体、招募炎性细胞等形貌促进外周自身免疫级联激活；
➤血脑障蔽：上述流程中产生的AQP4抗体和IL-6抨击血脑障蔽（BBB），使其通透性加多；
➤核心神经系统：炎症要求下AQP4抗体穿过BBB并与星形胶质细胞足突部位的AQP4贯串，激活补体经典门道，指引补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体依赖的细胞毒作用（ADCC），裂解和杀伤星形胶质细胞，后者产生细胞因子进一步碎裂BBB，导致多半的炎性细胞(包括中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞)浸润，进而引起继发性的少突胶质细胞毁伤、脱髓鞘、神经元毁伤，在这一流程中IL-6可放大核心炎症反映，促进脱髓鞘、神经元毁伤。
基于上述病理机制，针对NMOSD当今研发出三类新式生物制剂，包括通过靶向CD20/CD19针对B细胞过甚分化亚群的B细胞靶向药物，通过扼制补体活性过甚指引的CDC的补体扼制剂，以及靶向IL-6信号通路介导的关键病理门径的IL-6R扼制剂。其中IL-6R扼制剂从外周、BBB、CNS对NMOSD关键病理门径进行全面摆布，其代表性药物萨特利珠单抗不管经连结基线免疫扼制剂（SAkuraSky）或单药治疗（SAkuraStar）均安全灵验[19,20]，SAkuraMoon照顾中最长8.9年的随访恶果自满，经萨特利珠单抗治疗后患者总体调整后年复发率（ARR）为0.08（95%CI：0.06-0.10），并未跟着自满年限的加多而加多，况且弥远治疗未显贵加多不良事件风险，教导保管治疗下萨特利珠单抗疗效可抓续，且安全性细密[21]。
图 SAkuraMoon照顾恶果
由于疗效和安全性均取得高级别循证笔据阐发，国表里指南中运行保举将新式生物制剂动作AQP4抗体阳性NMOSD弥远治疗的优先采用[1,10,22]，这也标记着NMOSD运行走向精确治疗时间。
精确治疗时间，NMOSD个体化处理迎来哪些碎裂口？
新式生物制剂的出现为NMOSD临床治疗提供了新的采用，这将对NMOSD特定东说念主群的治疗带来哪些积极影响呢？
➤青少年患者：在临床上，RTX、AZA和MMF已被用于<18岁的NMOSD患者，但数据有限，且这些药物并未取得监管部门批准的关联得当症。在新式生物制剂中，萨特利珠单抗是当今独一获批用于青少年（≥12岁）的NMOSD治疗药物。SAkuraSky照顾中纳入7例青少年NMOSD患者，其中4例继承萨特利珠单抗治疗的患者中有1例出现复发，而3例继承抚慰剂治疗的患者一说念出现复发，教导该药物可灵验贬抑青少年NMOSD患者的复发率[19]。药代能源学自满，萨特利珠单抗在青少年中的代谢特征与成年东说念主相似，血药浓度随时候变化情况无统计学互异，IL-6R 贯串率中位数相似[23]。当今国表里指南已形成共鸣，萨特利珠单抗是独一用于12岁及以上青少年NMOSD患者的弥远治疗药物[1,10,22]。
➤育龄/妊娠期患者：这部分患者如期骗传统免疫扼制剂，2024NEMOS指南中指出需在妊娠前幸免使用MMF或甲氨蝶呤等致畸药物，AZA在妊娠或哺乳期期骗时相对安全，但仍需对其潜在风险进行全面评估；如使用单抗类生物制剂，一般来说IgG在妊娠早期不会穿过胎盘障蔽，但在妊娠中期和晚期会越来越多地振荡，因此仍需怜惜药物自满下对患者本人及胎儿/重生儿的影响。此前有报说念B细胞耗竭药物RTX可贬抑妊娠期NMOSD的复发率，但重生儿仍有自满于严重感染的风险，并可出现顷然性B淋巴细胞计数减少等[8]。
一项来自德国Embryotox药物教训中心的追想性照顾评估了妊娠早期患者继承IL-6R扼制剂治疗后的妊娠结局，该照顾以为IL-6R扼制剂不会酿成要紧的致畸风险[24]，哺乳期期骗IL-6R扼制剂的NMOSD患者过甚哺乳婴儿均未见不良反映[25]。当今已有3例病例申报萨特利珠单抗在有生养商量的女性患者中的期骗，自满商量妊娠的NMOSD患者继承萨特利珠单抗治疗后告捷妊娠，围妊娠期母体无复发，婴儿健康景况细密，其中1例患者在产后脐带血、婴儿血清和母乳中检测萨特利珠单抗浓度低于检测智谋度[26,27]，教导经过比权量力，充分知情本心后可研究将萨特利珠单抗动作围妊娠期NMOSD患者的治疗采用之一。
➤老年患者：上文中提到，老年患者可能因生理原因或免疫古老导致药物疗效减退或感染等反作用风险加多。SAkuraSky和SAkuraStar照顾中均纳入65岁及以上患者，群体药代能源学分析未自满年岁对萨特利珠单抗的药代能源学存在影响[23]。在SAkuraMoon照顾中，跟着萨特利珠单抗治疗时候蔓延，发生感染和严重感染的患者比例逐年下落[28]。
其次，由于IL-6平凡参与肝脏、血管、骨髓及免疫系统的多种生理流程，IL-6水平升高与胰岛素挣扎、哮喘、骨质疏松、冠心病、肿瘤等均密切关联，阻断IL-6信号通路可能为团结心血管疾病、骨质疏松等老年患者带来更多获益[29]。此前一项洞开标签、前瞻性照顾自满[30]，行径性类风湿重要炎患者在使用厚实剂量的甲氨蝶呤（弥远期骗可能导致骨质疏松）的同期继承抗IL-6R单抗治疗，治疗1年后患者腰椎和股骨颈的骨密度仍然保抓厚实。
除NMOSD患者常见团结症外，老年患者弥远期骗糖皮质激素可能加多类固醇性骨质疏松症、类固醇性糖尿病、高血压、、血栓形成、感染及消化说念溃疡的发生风险[31]，萨特利珠单抗可通过助力激素减停以最猛进度匡助缓解激素治疗带来的反作用。来自日本索赔数据库的的确天下照顾恶果自满，期骗萨特利珠单抗治疗NMOSD患者时，56.4%患者口服激素减停后无复发，治疗360天时无激素状态下无复发的患者比例从基线时的9.5%冉冉加多至28.6%[32]。
➤共病患者：鉴于 IL-6 参与免疫稳态退换和多种自身免疫性疾病的发病机制，针对IL-6轴退换进行的药物研发在多种自身免疫性疾病中取得告捷，包括NMOSD、类风湿性重要炎、年少特发性重要炎、多重要年少特发性重要炎、巨细胞动脉炎、 以及与SARS-CoV2 肺炎关联的细胞因子开释概括征，因此靶向IL-6R计谋或可兼顾除NMOSD除外的IL-6信号通路关联的自身免疫性疾病[33]。在一项洞开标签、多中心、随即II期临床窥探中，亚组分析自满，在团结有自身免疫性疾病的患者中，IL-6R扼制剂组的复发患者比例低于硫唑嘌呤组（5/25[20%] vs. 15/22[68%] ，HR:0.192，95% CI:0.070~0.531；p=0.0004）[34]。
综上可知，基于私有的作用机制，IL-6R扼制剂萨特利珠单抗通过高效小心复发且不影响弥远安全性，不仅适用于平凡的AQP4抗体阳性的NMOSD患者，在青少年、老年、妊娠期和团结自身免疫性疾病患者治疗中更具上风。
内行点评
NMOSD复发性的病程会导致患者的残疾进度不休加剧，若不加以摆布，极易致残、致死，而关于青少年、育龄/妊娠期、老年、共病患者，由于年岁、激素、免疫等各式成分导致病情愈加复杂，使其治疗与处理变得极具挑战。
在NMOSD治疗方面，短期纵脱以及永辽远理王人特地关键，但在临床责任与照顾的抓续不雅察中发现传管辖疗对小心NMOSD复发疗效有限，且弥远期骗存在安全性方面的担忧。而比较传管辖疗，新式生物制剂通过摆布NMOSD核心病理机制，在治疗NMOSD时疗效更确切且安全性细密，为NMOSD特定群体带来更多治疗采用。不同生物制剂存在作用机制、临床脾性的互异，IL-6R扼制剂通过靶向IL-6信号通路对NMOSD关键病理门径进行全面摆布，基于当今笔据，关于青少年、老年、妊娠期和团结自身免疫性疾病患者具备上风，值得在将来照顾开展流程中进一步探索。
内行简介
冯金洲 诠释
重庆医科大学附庸第一病院副主任医师，副诠释，硕士生导师
医学博士，加拿大多伦多大学博士后
中国免疫学会神经免疫分会 委员
中国卒中学会免疫分会 委员
中国医药造就协会神经免疫专委会 常委
中国医促会精神病学分会 委员
重庆市医师协会神经免疫学组 组长
国度当然科学基金通信评审内行
主抓国度当然科学基金2项、中国博士背面上、重庆市高级次东说念主才技俩、重庆市自科、卫健委等课题
发表论文20余篇，参编精神病学本科课本及专著3部
主攻核心脱髓鞘疾病等神经免疫性疾病和疑难病
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